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            技術(shù)文章 / article
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            聚焦靶點(diǎn)BRAF——BRAF相關(guān)突變細胞強勢登場(chǎng)

            原載自:www.yamifan.com[技術(shù)資料頻道]  2024-05-16  瀏覽次數:164

             

            Background

            BRAF屬于RAF家族,RAF-家族包含3個(gè)成員,其中還有ARFA基因以及CRAF基因。BRAF是最重要的原癌基因之一,負責編碼一個(gè)傳遞細胞信號的RAF激酶蛋白,該蛋白屬于RAS-RAF-MEK-ERK信號通路(即MAPK/ERK通路)的一部分。

             

            BRAF基因改變?yōu)锽RAF突變、BRAF激酶區復制和BRAF融合三種。BRAF突變最初在黑色素瘤中發(fā)現,隨后在結直腸癌、甲狀腺乳頭狀癌和肺癌等多種腫瘤中檢測出BRAF突變。在中國人群中肺癌BRAF KDD比例為0.03%,BRAF融合的比例為0.04%。在NSCLC中,BRAF激酶區復制(BRAF KDD)和BRAF融合比較罕見(jiàn),不到0.5%,BRAF突變率為1.5%~5.5%,其中以BRAF V600突變最為常見(jiàn),占所有BRAF突變類(lèi)型的30%~50%。BRAF突變是晚期NSCLC患者的不良預后因子之一。

             

             

             

            BRAF突變根據活化的機制不同,分為三種類(lèi)型:

             

            1. Ⅰ類(lèi)BRAF基因改變(BRAF V600 D/E/K/R/M突變),可導致強烈激活BRAF激酶活性,對EGFR靶向治療不敏感,對BRAF單體抑制劑(達拉非尼,維羅非尼和康奈非尼)或MEK抑制劑(曲美替尼,比美替尼和考比替尼)或二者聯(lián)合方案敏感 。

             

            2. Ⅱ類(lèi)BRAF基因改變 ( K601、L597、G464 和 G469等以及BRAF激酶區復制和BRAF融合),不需要依賴(lài)RAS的表達激活,對BRAF二聚體抑制劑(Lifirafenib,LY3009120和LXH254)或MEK抑制劑或二者聯(lián)合方案敏感。

             

            3. Ⅲ類(lèi)BRAF基因改變(G466、N581、D594 和 D596等),該類(lèi)突變使BRAF失去激酶活性,需要依賴(lài)上游RAS的表達激活,BRAF抑制劑±MEK抑制劑或BRAF二聚體抑制劑±MEK抑制劑或MEK抑制劑無(wú)效,可能對EGFR單抗敏感。

             

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            研發(fā)現狀

             

             

            BRAF作為抗腫瘤治療中一個(gè)熱門(mén)的分子靶點(diǎn),盡管目前已有20多項臨床研究正在進(jìn)行中,但是其中Ⅱ、Ⅲ期研究仍然較少,高效的靶點(diǎn)抑制劑值得進(jìn)一步探索。對于甲狀腺腫瘤、非小細胞等腫瘤患者來(lái)說(shuō),成為了常見(jiàn)以及必須檢測的突變基因,可見(jiàn)其重要性。

             

            靶向抑制BRAF蛋白的藥物,目前根據其作用機制分為2類(lèi),一類(lèi)是廣譜的RAF激酶抑制劑,對RAF各亞型、其他激酶如KIT、血管內皮生長(cháng)因子受體(VEGFR)等也有抑制,具有抗腫瘤及抗血管生成作用,對于BRAF的突變體的類(lèi)型無(wú)特殊要求。例如索拉菲尼(Sorafenib)。

             

            第二類(lèi)是BRAF V600E抑制劑,對BRAF尤其是BRAF V600E有很高的抑制活性,代表為威羅菲尼、達拉菲尼、康奈菲尼等。

             

            針對該突變目前已有多種藥物可用,但是更精準的靶向藥物還在研發(fā)中,開(kāi)發(fā)新型 BRAF 及 MEK 抑制劑、靶向聯(lián)合免疫治療、EGFR-TKI 聯(lián)合 D+T 三靶治療獲得性 BRAF V600E 突變等是未來(lái)努力的方向。

             

            而對于BRAF基因融合突變驅動(dòng)的肺癌,目前仍缺乏有效治療方式。

             

             

            BRAF靶點(diǎn)藥物細胞篩選模型

            針對BRAF靶點(diǎn)藥物開(kāi)發(fā)研究的需求,科佰開(kāi)發(fā)了多種BRAF靶點(diǎn)相關(guān)的藥篩細胞模型,模擬體內相關(guān)作用機理,可快速便捷篩選候選藥物、體外活性檢測以及放行階段的QC檢測。

             

            24.5.16 產(chǎn)品列表_Sheet1.png

             

            部分細胞sanger測序結果展示

             

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            Figure 1. Sanger of different BRAF cells.

             

             

            24.5.16 圖片4.png

             

            Figure 2. CTG proliferation assay of different BRAF cells.

             

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