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            技術(shù)文章 / article
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            NK細胞激活總開(kāi)關(guān):NKG2D

            原載自:www.yamifan.com[技術(shù)資料頻道]  2024-04-25  瀏覽次數:299

             

             

            NKG2D及其配體

            NKG2D蛋白是由KLRK1基因編碼的42 KDa蛋白,是一種重要的激活型細胞表面受體蛋白,主要表達于細胞毒性的免疫細胞上,如NK細胞、NKT細胞、CD8+T細胞等,但在CD4+T細胞中通常不表達。NKG2D擁有多種配體,在人類(lèi)中,NKG2D的配體是MICA、MICB以及六種UL16結合蛋白(ULBPs)。其中MICA與MICB是最先被熟知的NKG2D受體,也是在免疫治療中研究最多的NKG2D配體,MICB與MICA的同源性高達80%,但是ULBP家族與MICA的同源性則低于25%。在正常人體內MIC分布僅局限于胃腸道上皮、內皮細胞以及成纖維細胞。在感染、腫瘤以及****受體組織細胞中都有MIC的表達。已有研究證實(shí)許多上皮來(lái)源的腫瘤,比如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、結腸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤以及黑色素瘤中都有MIC的產(chǎn)生,MIC被認為是一種腫瘤相關(guān)性抗原。

             

            NKG2D信號傳導

            NKG2D作為NKG2家族成員之一,與其他成員(NKG2A、NKG2C和NKG2E)只有21%的同源性,結構和功能都存在明顯差異。NKG2A、NKG2C以及NKG2E在細胞表面與CD94分子形成異二聚體,通過(guò)識別 “缺失性自我"(missing self),即對自身主要組織相容性復合體MHC-I類(lèi)分子的“識別",介導NK細胞的殺傷活性。NKG2D不與CD94結合,而是自身形成同源二聚體表達于細胞表面,其跨膜區與轉接蛋白DAP10同源二聚體結合,進(jìn)而傳遞下游信號。

             

             

            NKG2D/NKG2DL與腫瘤免疫

             

             

             

            NKG2D的生物學(xué)功能與其配體息息相關(guān)。研究表明NKG2D/NKG2DL通路介導的激活信號可以覆蓋抑制受體誘導的信號從而使NKG2D成為激活NK細胞的總開(kāi)關(guān),因此NKG2D信號通路可以介導NK細胞對腫瘤細胞的直接殺傷作用。NKG2D作為一種多功能受體,可以直接結合靶細胞表面表達的NKG2DL,無(wú)需抗原提呈就可以導致免疫效應因子的激活或協(xié)同刺激,隨后釋放含穿孔素和顆粒酶等物質(zhì)介導對腫瘤細胞的殺傷作用。

             

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            近年來(lái),也有文章揭露NKG2D的可溶性配體如MICA/B可以限制免疫檢查點(diǎn)阻斷的功效,介導惡性腫瘤細胞逃避免疫識別途徑。

             

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            NKG2D臨床研究

            截至目前,全球有11種針對NKG2D的在研藥物,主要集中在臨床早期,其中以CAR-T細胞療法為作用機制的就有10種。而CAR-NK療法因為沒(méi)有發(fā)現細胞因子釋放綜合癥及神經(jīng)毒性等副作用,因而比CAR-T療法具有優(yōu)勢,這可能是由于NK細胞本身不容易導致過(guò)高的細胞因子分泌。除此之外CAR-NK療法不需要以患者的自體免疫細胞作為來(lái)源、治療成本更低等優(yōu)勢可能使它成為CAR-T療法的一大競爭對手。除抗腫瘤藥物外,強生旗下的楊森公司針對該靶點(diǎn)在自身免疫疾病方面的作用開(kāi)發(fā)了一款單抗類(lèi)藥物,通過(guò)抑制該靶點(diǎn)活性來(lái)降低克羅恩病患者的炎癥反應。

             

            研發(fā)現狀_Sheet1.png

             

             

            NKG2D細胞篩選模型

            針對NKG2D及相關(guān)信號通路藥物的開(kāi)發(fā),科佰生物也及時(shí)開(kāi)發(fā)了NKG2D的報告基因細胞篩選模型,主要用于抑制信號通路的阻斷性抗體檢測,助力自身免疫性疾病藥物的研發(fā)。

             

            NKG2D Effector Reporter Cell  CBP74222

            CBP74222 數據圖.png

            Figure 3. Blocking of MICA induced NKG2D Effector Reporter Cells (C5) Activity by NKG2D Blocking Ab with MICA CHO Cells.

             

             

             

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